quarta-feira, 16 de janeiro de 2013

Mal de Alzheimer: Drogas em teste

Novas drogas estão saindo dos laboratórios de ciência básica e sendo investigadas em vários ensaios com seres humanos. Uma das linhas de pesquisa mais promissora e interessante baseia-se na “Hipótese Amilóide”.
A hipótese é que a doença de Alzheimer inicia-se com a acumulação das placas amilóides (neuríticas) e assim sendo, se for possível impedir a formação dessas lesões, a instalação e a evolução da doença seria passível de ser retardada e até evitada.

Cientistas isolaram enzimas chamadas de “secretases” que seriam fundamentais na gênese da proteína beta-amilóde. Secretases são formas de
proteases, o mesmo tipo de enzima que são inibidas para o tratamento da AIDS, os inibidores de protease. Drogas chamadas de, inibidores de secretase, estão sendo desenvolvidas com o objetivo de bloquear a formação beta-amilóide, e algumas delas já se encontram em fase de pesquisa clínica.
Uma outra forma de combater a formação das placas seria estimular o sistema imunológico para destruir a formação beta-amilóide. Cientistas desenvolveram uma vacina que colocam amilóide na corrente sanguínea esperando que haja formação de anticorpos para destruírem as placas neuríticas em formação.
A vacina funcionou bem em ratos, especialmente nos que receberam genes humanos para que houvesse formação das placas. Mas quando a vacina foi testada em humanos, algumas pessoas apresentaram encefalite. A vacinação foi interrompida mas os já vacinados estão sendo acompanhados. Embora esse fato tenha sido frustrante, acredita-se que essa é uma grande avenida a ser percorrida para lentificar o curso ou até mesmo prevenir a doença de Alzheimer.
“Nós ainda estamos procurando a seqüência de eventos onde nós poderíamos interferir e curar a doença sem causar danos”, diz Marcelle Morrison-Bogorad,PhD., diretor do NIA´s “Neuroscience and Neuropsychology og Aging Program”.
O Dr Morrison-Bogorad conclui “os cientistas poderão um dia serem capazes de injetar uma substância na corrente sanguínea para extrair o amilóide através do líquido cefalorraquidiano. Isso pode acontecer com ratos – mas nós não sabemos se será possível em humanos”.
Proteína-Beta-Amilóide

DROGAS EM TESTE
AMPALEX
FDA: FASE II
O glutamato é um aminoácido liberado pelos neurônios com propriedades excitatórias. Fixa-se em lugares específicos nos neurônios, receptores AMPA (alpha-amino2,3-dihidro-5methyl3-oxo-4-ácido isoxazolepropanóico). A estimulação dos receptores excitatórios neuronais é um grande passo na formação da memória. A droga modularia os receptores AMPA. Estudos preliminares demonstraram melhora cognitiva em idosos sem demência.
ALZHEMED
FDA: FASE III
Objetivo: Evitar a formação e o depósito de amilóide.
ATORVASTATIN (LÍPITOR)
FDA:FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Evitar a formação e o depósito de amilóide.
BETA & GAMA – Secretase-Inibidores
FDA: FASE pré- Clínica
Objetivo: São duas proteases que fracionam o Precursor da Proteína Amilóide. Diminuir a ação dessas enzimas diminuiria a produção amilóide e retardaria a evolução da doença.
CLIOQUINOL (iodochlorhydroxyquin)
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: inibe os íons Zinco e Cobre teoricamente diminuindo a produção de beta A4.
DAPSONE (AVLOSULFON)
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: ação antiinflamatória. Diminuiria a progressão da doença.
ESTRÓGENO (PREMARIN)
FDA: FASE III
Objetivo: retardar o início da doença.
HUPERZINE- A – Não regulada pelo FDA – Erva Chinesa
Objetivo: Inibidor natural da acetilcolinesterase, mais potente que o tacrine e o donepesil. Além de melhorar a cognição teria efeito neuroprotetor.
IBUPROFEN (MOTRIN, ADVIL, NUPRIN)
FDA: FASE III
Objetivo: Prevenir ou retardar o início da doença diminuindo o processo inflamatório cerebral relacionado com a formação das placas neuríticas.
LEUPROLIDE
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Melhoraria a cognição e diminuiria a progressão da doença. Modula a testosterona e o estrógeno que estariam relacionados com a formação da proteína TAU e da beta-amilóide A4. Aprovado para o tratamento de câncer de próstata.
MELATONINA- Não regulada pelo FDA – Proibida no Brasil
MILAMELINE –(CI 979)
FDA:FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Agonista muscarínico. Melhoraria a cognição. Parece ser bem tolerado.
MKC-231
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: Aumenta a concentração de colina e da acetilcolina liberada
NAPROXEN (NAPROSYN, ALEVE, ANAPROX)
FDA: FASE III
Objetivo: ação antiinflamatória
NEFIRACETAN
FDA: FASE II/IIa/IIb
Objetivo: ativador colinérgico. Aumentaria a cognição.
NEOTROFIN ( AIT – 082 )
FDA: FASE : II/IIa/IIb
Objetivo: agente nootrópico. Melhoria global da cognição.
NS2330
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: aumentar a ação da acetilcolina, da noradrenalina e da dopamina.
PHENSERINE
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: Inibidor da acetilcolinesterase , inibindo a formação do Precursor da Proteína Amilóide.
ROFECOXIB (VIOXX) – ESTUDO DESCONTINUADO OUT/2004
FDA: FASE:III
Objetivo: ação antiinflamatória inibindo a formação das placas neuríticas.
ESTATINAS
FDA: FASE: II/IIa/IIb
Objetivo: Alterar o metabolismo do Precursor da Proteína Beta amilóide reduzindo a formação da A4 . Também testa a ação antiinflamatória, reduz a oxidação das lipoproteínas atenuando o dano celular causado pelo “stress oxidativo”.
VALPROATO (DEPAKENE , ÁCIDO VALPRÓICO)
FDA: FASE:III
Objetivo: droga anticonvulsivante. Testa sua eficácia no controle da agitação em pacientes com doença de Alzheimer
CONHECENDO OS PASSOS DOS ENSAIOS PARA APROVAÇÃO DE NOVAS DROGAS
FDA

UMA VACINA ANTI-ALZHEIMER?
AN-1792 é o nome da droga que estava sendo investigada para demonstrar o seu potencial em estimular o sistema imunológico a “ reconhecer” e “atacar” as placas amilóides ,lesões características da doença de Alzheimer.
Essa droga conhecida como “ Vacina Anti-Alzheimer” é uma forma de beta-proteína,fragmento presente na maioria das placas amilóides.
Cientistas da Elan Incorporation desenvolveram esse tratamento baseando-se na teoria de que a administração de beta-amilóide poderia ativar o sistema imunológico que assim iria produzir seus próprios anti-corpos anti-amilóide.
A pesquisa foi conduzida pela Elan Inc em conjunto com o Laboratório Wyeth-Ayerst ,a divisão farmacêutica da American Home Products.
O que aconteceu com a droga NA-1972 nos ensaios clínicos?
Em Julho de 1999 a Élan publicou os primeiros promissores resultados observados com animais , estudo pré-clínico na Nature. Esses estudos demonstraram que injeções de NA-1792 evitaram a formação de placas amilóides nos cérebros de camundongos jovens e trangenicamente modificados,manipulados por engenharia genética para que produzissem amilóide humano.
A inoculação também havia reduzido o número de placas existentes em ratos idosos com a mesma alteração gênica.
Estudos posteriores realizados por um laboratório independente mostrou que a inoculação da AN-1792 havia melhorado significativamente o desempenho das cobaias em testes de memória em labirintos.
Baseados nesses resultados pré-clínicos ambos a U.S. Food and Drug Administration (FDA) e a U.K. Medicines Control Agency permitiram que o estudo iniciasse (Fase I) com humanos no sentido de verificar a segurança e a tolerabilidade da AN-1792 em pacientes com Alzheimer na fase intermediária ( mild to moderate Alzheimer’s).
O estudo envolveu na U.K. cerca de 80 pacientes e o americano cerca de 24.
Os resultados dessa ( Fase I), publicado em 2000, mostravam que a vacina parecia ser bem tolerada por humanos.Os testes também mostraram o aumento de anti-corpos anti-amilóide.
Baseados nesse resultados a Elan, no final de 2001, iniciou uma pequeno ensaio em Fase 2 nos EUA e na Europa envolvendo cerca de 360 pacientes com Alzheimer em fase intermediária.
Aproximadamente 300 participantes foram randomicamente escolhidos para receber a AN-1792 e os restantes receberam placebo.
Em Janeiro de 2002, a Elan e o laboratório Wyeth-Ayerst suspenderam a administração da droga na Fase IIA depois quatro participantes que haviam recebido múltiplas doses da AN-1792 apresentaram sintomas de inflamação no cérebro.
Quando mais onze participantes apresentaram essa mesma e grave complicação no final do mês de Fevereiro de 2002,cientistas independentes do “ Safety Monitoring Committee” decidiram que mais ninguém deveria receber a droga AN-1792.
Os pesquisadores do estudo, continuaram e continuam a seguir os casos monitorando o grau de bem-estar dos participantes no sentido de detectar e medicar os que porventura apresentarem os sintomas de encefalite. Todos os pacientes que apresentaram os sintomas foram tratados pelos pesquisadores e de acordo com a Elan e Wyeth Ayerst, a maioria se recuperou.
O que nós aprendemos desde que a administração da droga AN-1792 foi suspensa?
A causa exata da inflamação cerebral não foi determinada.
As empresas e os pesquisadores estão estudando com profundidade o assunto no sentido de descobrir porque alguns pacientes desenvolveram esses sintomas como também para determinar que conclusões podem ser tiradas dos dados estatísticos desse ensaio.
Na conceituada revista Nature Medicine de 15 de Outubro, 2002, Christoph Hock, MD, e colaboradores publicaram os resultados de um estudo com 30 participantes na Fase II em Zurique. Os dados de Hock confirmaram que os participantes haviam desenvolvido anticorpos para a beta –amilóide e que não parecia haver correlação entre a formação desses anticorpos com o risco do aparecimento dos sintomas de encefalite.Mais ainda ressaltou Hock; os anticorpos não reagiram com a molécula precursora da proteína beta-amilóide (cuja função ainda não é completamente conhecida) encontrada comumente nos nervos e em células de outros tecidos no organismo.
Em 16 de Março de 2003, na edição on-line da revista Nature Medicine, cientistas publicaram os resultados da primeira necropsia de uma participante do estudo com a vacina que havia demonstrado evidências dos poderosos efeitos da droga sobre o cérebro.
A mulher era um dos 15 casos que havia apresentados sintomas de encefalite e seu cérebro estava seriamente comprometido,em toda sua extensão,com sinais de grave processo inflamatório.
Entretanto, em grande parte de seu cérebro não foram encontradas placas amilóides “atacadas” pela vacina – um fenômeno que não foi observados nos sete participantes que haviam recebido placebo.
Apesar da aparente redução de placas no cérebro , a AN-1792 parecia não ter sido capaz de reduzir os depósitos amilóides nos vasos sanguíneos dessa mulher ,fato que também foi encontrado nos grande maioria dos outros pacientes com Alzheimer.
A AN-1792 também demonstrou ser incapaz de “atacar” e prevenir o aparecimento de outras lesões características da doença de Alzheimer como os novelos neurofibrilares.
A primeira alusão sobre os eventuais efeitos da vacina sobre o desempenho cognitivo foi publicado por Christoph Hock e colaboradores em 22 de Maio de 2003, na revista Neuron.
Dos 28 participantes que continuavam envolvidos no estudo da Universidade de Zurique, os pesquisadores encontraram 19 que haviam desenvolvido anticorpos para a beta-amilóide e que haviam apresentado pouco ou nenhum declínio da função cognitiva quando comparados com os 9 que não haviam desenvolvido anticorpos pela estimulação da vacina.
Se bem que esse dados pareçam ser promissores , é bom frizar que eles representam menos de 10% do total de participantes do ensaio sendo possível que esse dados positivos não sejam confirmados quando a totalidade dos pacientes tiverem sido estudados com a mesma metodologia.
De acordo com o vice-presidente sênior de pesquisas da Élan, Dale Schenk, PhD, a análise preliminar dos dados referentes sobre o desempenho da função cognitiva encontrados com a aplicação da “Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) “ – até o momento não demonstrou diferenças estatisticamente significantes entre os que receberam a droga com os que receberam placebo.
A escala “ADAS-Cog” é muito utilizada em ensaios clínicos na avaliação da função cognitiva. Dados definitivos sobre todos os participantes ainda estão em curso.
Que lições podemos tirar do fracasso desse estudo com a AN-1792?
Se bem que os resultados e suas complicação tenham falhado em confirmar até o momento que a vacina AN-1792 seja uma promessa a curto prazo , o estudo permitiu um avanço no entendimento dos efeitos de drogas estimulantes do sistema imunológico na doença de Alzheimer.
Aprendemos também que o estudo sendo conduzido com rigor científico,detecta, como detectou, a ocorrência de complicações logo no início , propiciando que os participantes estivessem protegidos e tratados imediatamente com a interrupção da administração da droga testada.
Muitos especialistas acreditam que essa seja uma avenida promissora de investigação e que a terapia imunológica seja um bom caminho a ser percorrido na prevenção e no tratamento da doença de Alzheimer.
Além de monitorar os participantes que receberam a AN-1792 ,os pesquisadores estão explorando estratégias no refinamento da vacina.Um desses possíveis refinamentos seria baseado no isolamento da porção beta-amilóide ao invés do uso integral do fragmento o que teoricamente geraria um risco menor na gênese das encefalites observadas .
Uma outra possibilidade a ser estudada seria a administração direta de anticorpos anti-amilóide modificados por engenharia genética ao invés de estimular o organismo a produzir esses anticorpos por si.
De qualquer maneira esses são estudos que demandam tempo e não devemos esperar resultados práticos e aplicáveis a curto/médio prazos.

CÉLULAS-TRONCO – UMA ESPERANÇA?
Existem várias avenidas de pesquisa mais promissoras na busca das respostas sobre a causa e o tratamento da doença de Alzheimer do que a terapia por células-tronco. Pode haver algum avanço nesse tipo de pesquisa mas os cientistas não acreditam que esse seja o melhor caminho a ser percorrido.As células tronco potencialmente podem ser capazes de reproduzir um único tipo de tecido, porém uma vez que na doença de Alzheimer múltiplas partes do cérebro estão comprometidas, é difícil crer que esse seja o caminho da cura no futuro. Não se pode esperar que dessa forma seja possível substituir os neurônios mortos,as outras células da arquitetura neuronal,e todos os subtipos neurobioquímicos que estão sediados em variadas formações celulares criticamente atingidos na doença de Alzheimer. Se bem que essa linha de pesquisa seja pouco promissora ,quando comparada com a linha que estuda os fatores genéticos,não se pode excluir e muito menos fechar os olhos para essa possibilidade uma vez que as células-tronco podem formar vários tipos de células que tem já demonstrado benefícios em pacientes com Acidente Vascular Cerebral,doença de Parkinson , diabetes,e distrofia muscular.
“As informações contidas neste site não substituem em hipótese alguma as orientações dadas pelo profissional da área médica. Somente o médico está apto a diagnosticar qualquer problema de saúde.”
fonte: www.alzheimermed.com.br

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